Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej

Kwaśna lipaza lizosomalna (LAL)

jak sama nazwa może sugerować – mieści się w lizosomach i jest enzymem katalizującym odszczepianie kwasów tłuszczowych z trójglicerydów i estrów cholesterolu. Za kodowanie białka LAL odpowiedzialny jest gen LIPA, który znajduje się na długim ramieniu 10 chromosomu (10q23.31). Mutacje w tym genie powodują deficyt aktywności kwaśnej lipazy lizosomalnej, co skutkuje odkładaniem się estrów cholesterolu i trójglicerydów w komórkach wątroby czy śledziony. Opisano ponad 40 różnych mutacji, które są odpowiedzialne za wystąpienia takiego stanu. Niedobór LAL upośledza funkcje lizosomów i w efekcie tracą one zdolność do prawidłowej regulacji metabolizmu lipidów.

Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej zalicza się do chorób metabolicznych monogenowych i jest dziedziczona autosomalnie recesywnie.

Wyróżnia się dwa stopnie niedoboru LAL, a tym samym dwa odrębne fenotypy:

• choroba Wolmana (postać wczesna) - występuje w wieku niemowlęcym i ma bardzo ciężki przebieg, co wynika z głębokiego niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej lub całkowitego braku aktywności enzymu;
  
• choroba spichrzania estrów cholesterolu (postać późna) – zachowana została resztkowa aktywność enzymu, zwykle występuje u starszych dzieci oraz dorosłych.

Objawy niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej

W przypadku wczesnej postaci, czyli choroby Wolmana, symptomy choroby pojawiają się już w pierwszych miesiącach życia noworodka. Zaliczają się do nich: intensywne wymioty, powiększenie wątroby oraz śledziony, niedokrwistość, wzdęcia jelit, biegunki tłuszczowe, zahamowanie przyrostów masy ciała. Dodatkowo u pacjentów występują zwapnienia nadnerczy, zaburzenia krzepnięcia, cholestaza, wysoka aktywność transaminaz oraz podwyższone stężenie trójglicerydów.

Choroba spichrzania estrów cholesterolu (postać późna) ma łagodniejszy przebieg. U chorych występuje hepatomegalia oraz splenomegalia, często wychwytywana przez specjalistów dopiero u pacjentów, którzy są w wieku dorosłym.

Możliwe jest również, aby poza dyskomfortem wynikającym z powiększenia wątroby oraz śledziony, chory nie odczuwał innych dolegliwości. Nie jest to jednak jednoznaczne z brakiem wpływu niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej na zdrowie pacjenta, natomiast opóźnia proces diagnostyczny i wdrożenie leczenia.

Towarzyszące chorobie zaburzenia gospodarki lipidowej przyczyniają się do znacznych zmian miażdżycowych oraz powikłań sercowo-naczyniowych, które pojawiają się w młodym wieku. Stłuszczenie wątroby i zwiększone stężenie cholesterolu powodują, że niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej w obrazie klinicznym wygląda podobnie do niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby.

Rozpoznanie choroby

Diagnostyka rozpoczyna się najczęściej na etapie, gdy u pacjenta zauważa się dyslipidemię, splenomegalię i hepatomegalię oraz podwyższone transaminazy. Wówczas wykonuje się testy w kierunku LAL-D, takie jak badanie aktywności kwaśnej lipazy lizosomalnej w leukocytach krwi lub fibroblastach skóry. Wskazówką skłaniającą do wykonywania dalszej diagnostyki może być również podwyższone stężenie chitotriozydazy.

Diagnozowanie LAL-D wykonuje się również z wykorzystaniem metody suchej kropli krwi. Ze względu na możliwość fałszywie dodatnich wyników i we wszystkich wątpliwych przypadkach, konieczne jest wykonanie analizy molekularnej (oznaczenia z leukocytów lub fibroblastów). Chromatografia cienkowarstwowa lipidów wątroby jest także jednym ze sposobów na stwierdzenie deficytu kwaśnej lipazy lizosomalnej (LAL).

Jak wygląda leczenie niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej?

Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej jest chorobą przewlekłą o postępującym charakterze. Na szczęście jest dostępne leczenie, które pozwala skutecznie zarządzać tą wieloukładową chorobą.

Leczeniem przyczynowym w przypadku niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej jest enzymatyczna terapia zastępcza. W 2015 roku w Europie zatwierdzono terapię enzymem sebelipazą-Ⲁ (sebalizapa-alfa).

Zależnie od tempa postępowania choroby, enzym podawany jest w formie wlewów dożylnych raz w tygodniu lub w odstępach dwutygodniowych. Enzymatyczna terapia zastępcza pozwala znormalizować aktywność transaminaz, a także przywrócić równowagę lipidową.

Jest to jedyna forma leczenia przyczynowego. Wiadomo również, że leczenie statynami w przypadku niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej nie przynosi rezultatów.

Dodatkowo stosowane są terapie wspomagające, takie jak leczenie żywieniowe, które ma zapobiegać niedożywieniu czy pogłębianiu marskości wątroby; podawanie sterydów - w przypadku niewydolności kory nadnerczy, a także przeszczep wątroby, gdy już dochodzi do niewydolności tego narządu.

Częstość występowania niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej

Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej zalicza się do chorób rzadkich. Częstość jego występowania różni się od pochodzenia etnicznego, a także strefy geograficznej. Szacunkowo występuje u 1:40 tys. do 1:300 tys. osób. Niektóre ze źródeł rozróżniają częstość występowania wczesnej formy schorzenia, czyli choroby Wolmana (1:350 tys. osób) oraz postaci późnej (1:50 tys. przypadków).

Jednak podobnie jak w przypadku wielu innych schorzeń rzadkich, te statystyki mogą być niedoszacowane, co wynika z trudności diagnostycznych. Około 15-17% osób z rozpoznaniem choroby jest wieku powyżej 15 lat.

Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej – rokowania

Choroba Wolmana wiąże się z ostrym i wczesnym początkiem. Wyniszczenie organizmu postępuje bardzo szybko i kończy się zgonem w okresie niemowlęcym (często jeszcze przed ukończeniem 6 miesięcy).

W przypadku choroby spichrzania estrów cholesterolu, której początek pojawia się w 1., 2. a nawet późniejszej dekadzie życia, mimo łagodniejszego przebiegu choroby, rokowania pacjentów nadal są złe. Niestety sytuacji chorych nie poprawia fakt, że enzymatyczna terapia zastępcza dla pacjentów z niedoborem kwaśnej lipazy lizosomalnej w Polsce wciąż nie jest refundowana.